Neue Thieno(2,3-b)pyridine als Hemmstoffe des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum

Auteurs

• Andreas Masch

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• Santé & Médecine

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Im Rahmen eines Hochdurchsatz-Screenings wurden Thieno[2,3-]pyridine als potente PfGSK-3-Inhibitoren identifiziert und von FUGEL zu selektiven antiplasmodialen Hemmstoffen weiterentwickelt. Diese Verbindungen hemmten die Vermehrung des Erregers in vitro im einstellig mikromolaren Bereich und dienten als Ausgangsstrukturen der vorliegenden Arbeit. Zu Beginn wurden Docking-Untersuchungen an PfGSK-3-Homologiemodellen durchgeführt, um die Hypothese eines möglichen Bindemodus zu bestätigen und weitere Ansatzpunkte für das strukturbasierte Wirkstoffdesign zu erkunden. Die neu eingeführten Substituenten sollten die physikochemischen Eigenschaften der Substanzklasse hinsichtlich ihrer Löslichkeit in wässrigen Medien verbessern. Die Titelverbindungen sind aufgrund von Atropisomerie chiral, entstehen jedoch bei den nicht enantioselektiven Synthesen als Racemate. Die Bestimmung der antiplasmodialen Aktivität erfolgte an mit P. falciparum NF54LUC-Stämmen infizierten Erythrozyten. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Konfiguration und biologischer Aktivität wurde das potenteste Racemat in die Enantiomere aufgetrennt. Die erneute biologische Testung zeigte, dass das (+)-Enantiomer für die antiplasmodiale Wirkung verantwortlich ist, während das (-)-Enantiomer in vitro keine Aktivität aufwies. Zudem hat das (+)-Enantiomer nur geringe schädigende Eigenschaften für Säugerzellen und stellt somit einen vielversprechenden Kandidaten für die

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• Année de publication: 2017